Первоначальные исследования косвенными методами выявили связь с локусамп А3 и В7 из первого класса. Более сильная ассоциация отмечена с набором аллелей по локусу НLА второго класса, который наследуется сцепленно. Этот набор получил название «гаплотип DR2» (или Dw2). Исследования с использованием методов прямого генотипирования позволили уточнить его аллельный состав, который в настоящее время описан как DRB1*1501, DQA1*0102, DQB1*0602. Помимо этого гаплотипа единственной подтвержденной ассоциацией является связь РС с DR4 у жителей о.Сардиния (Италия). Помимо ассоциаций с генами НLА-системы исследуются возможные связи риска развития РС с генами цитокинов, белков миелина, неспецифических ферментов, Т-клеточных рецепторов, иммуноглобулинов и др. Вероятнее всего, РС – мультигенное заболевание, для развития которого необходима комбинация определенных аллелей по нескольким генам. Под воздействием внешних факторов эта наследственная предрасположенность реализуется как хронический демиелинизирующий процесс, активность и своеобразие клинических проявлений которого также зависят от индивидуального набора внешних и генетических факторов.
Патогенез. Большое значение в патогенезе РС имеет состояние иммунной системы. Об этом свидетельствуют гистологические исследования: наличие инфильтратов, состоящих из иммунокомпетентных клеток, в свежей бляшке; связь с генетическими факторами, контролирующими иммунную систему; разнообразные изменения показателей иммунологических реакций крови и цереброспинальной жидкости; способность иммуносупрессоров подавлять обострение заболевания и, наконец, наличие антител и клонов клеток, специфичных к антигенам мозга, среди которых наиболее энцефалитогенным является основной белок миелина (ОБМ). Небольшая группа активированных клеток вызывает повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, что приводит к проникновению в ткань мозга большого количества клеток крови и развитию воспалительной реакции. В последующем происходит срыв толерантности к антигенам миелина и в патологический процесс включаются различные клеточные и, в меньшей степени, гуморальные аутоиммунные реакции. Аутоиммунные реакции на ОМБ и другие антигены нарастают лавинообразно. Ведущее значение в запуске и поддержании иммунопатологического процесса имеют антигенпредставляющие клетки – микроглия, астроциты и эндотелий сосудов мозга, способные привлекать циркулирующие лимфоциты в ткань и активировать их. Многие клетки глии, как и клетки крови, способны вырабатывать активационные цитокины, стимулирующие воспалительные и аутоиммунные реакции. Среди активационных цитокинов основное значение имеют гамма-интерферон, фактор некроза опухолей альфа, интерлейкины 1, 2 и 6 (ИЛ1, ИЛ2, ИЛ6), способные усиливать экспрессию молекул адгезии и стимулировать представление антигена лимфоцитам. Повышение продукции цитокинов может происходить под воздействием различных внешних и внутренних факторов, что реактивирует патологический процесс. Непосредственно разрушение миелина может происходить различными способами – активированными клетками, цитокинами, антителами. Возможны переключение иммунных реакций с внешних антигенов на антигены мозга (механизмы молекулярной мимикрии), развитие реакции на суперантигены и поликлональная стимуляция иммунитета при недостаточности механизмов контроля за аутоиммунными реакциями.
Не исключена возможность прямого цитопатического влияния вирусов, цитокинов. продуктов распада миелина и других токсических веществ на олигодендроциты (миелинсинтезирующие клетки). Большое значение в патогенезе РС имеют особенности обмена в ткани мозга, изменения реологических свойств крови, как при любом воспалении, нарушения обмена цинка, меди, железа и других микроэлементов, обмена полиненасыщенных жирных кислот, аминокислот и другие факторы. При этом страдают нервные волокна, которые подвергаются необратимым дегенеративным изменениям. Цитокины, продукты перекисного окисления и другие вещества могут повреждать нервные волокна уже в ранних стадиях заболевания.
Длительный аутоиммунный процесс приводит к истощению иммунной системы с развитием вторичного иммунодефицита и снижению гормональной активности коры надпочечников.
Патоморфология. Морфологически патологический процесс при РС характеризуется многочисленными очаговыми изменениями в головном и спинном мозге. Излюбленная локализация очагов (или бляшек) – перивентрикулярное белое вещество, боковые и задние канатики шейной и грудной части спинного мозга, мозжечок и ствол мозга. В этих отделах ЦНС образуется большое количество очажков разной величины и формы, отличающихся от нормальной нервной ткани цветом и консистенцией. Характерным для свежей бляшки является периваскулярная инфильтрация ткани мозга лимфоидными элементами крови, большинство которых составляют Т-клетки, а также выраженный локальный отек, приводящий в ранних стадиях к преходящему блоку проведения нервного импульса по пораженному волокну. Разрушение миелина и последующая дегенерация аксона являются причинами стойкого блока проведения нервного импульса. Старая, неактивная бляшка РС, сероватого цвета и плотная на ощупь, характеризуется прежде всего реактивной пролиферацией астроцитов (астроглиоз) и уменьшением содержания олигодендроцитов. В некоторых случаях по краям старой бляшки могут наблюдаться новые зоны отека и периваскулярной инфильтрации, что указывает на возможность роста старых очагов.
Клинические проявления. В типичных случаях первые клинические симптомы РС появляются у лиц молодого возраста (от 18 до 45 лет), хотя в последнее время все чаще описывают дебют РС как у детей, так и у лиц старше 50 лет. Первыми симптомами заболевания часто бывают ретробульбарные невриты, снижение остроты зрения, скотомы, ощущения нечеткости изображения, пелена перед глазами, преходящая слепота на один или два глаза (последнее при двустороннем процессе). Заболевание может начинаться с глазодвигательных расстройств (диплопия, косоглазие, межъядерная офтальмоплегия, вертикальный нистагм), неврита лицевого нерва, головокружения, пирамидных симптомов (центральный моно-, геми– или парапарез с высокими сухожильными и периостальными рефлексами, клонусами стоп, патологическими пирамидными рефлексами, исчезновением брюшных кожных рефлексов), мозжечковых нарушений (пошатывание при ходьбе, статическая и динамическая атаксия, интенционное дрожание, горизонтальный нистагм), расстройств поверхностной (онемение, диз– и парестезии) или глубокой чувствительности (сенситивная атаксия, сенситивный парез, гипотония).
Наиболее ранними симптомами поражения проводящих путей могут быть быстрая истощаемость и исчезновение брюшных рефлексов, снижение вибрационной чувствительности и дизестезии, асимметрия сухожильных рефлексов. Значительно реже первыми признаками болезни могут быть невротические расстройства, синдром хронической усталости, нарушения функций тазовых органов (задержка мочеиспускания, императивные позывы), а также вегетативные нарушения.
Аналитические ретроспективные исследования показали, что дебют РС с ретробульбарного неврита и чувствительных расстройств и длительная первая ремиссия являются признаками более благоприятного течения заболевания, тогда как появление признаков поражения пирамидного тракта или путей мозжечка и короткая первая ремиссия (или первично прогредиентное течение, т.е. отсутствие ремиссий в целом) являются прогностически неблагоприятными. Как отражение вегетативно-эндокринных расстройств у женщин отмечается нарушение менструального цикла, у мужчин – импотенция.
Прогрессирование РС приводит к поражению других отделов ЦНС и возникновению новых симптомов. Уже в начальных стадиях характерна повышенная утомляемость (синдром «хронической усталости»). В более поздних стадиях психопатологические изменения могут проявляться в виде эмоциональной неустойчивости, эйфории или депрессии, раздражительности, вялости, апатии, снижения интеллекта различной степени вплоть до деменции. Эпилептические припадки при РС встречаются редко, хотя у некоторых больных могут быть пароксизмальные изменения тонуса, невралгические боли и другие пароксизмальные нарушения чувствительности. Наиболее ярким проявлением сенсорных пароксизмов при РС являются «прострелы» по типу синдрома Лермитта. Синдром Лермитта выражается в болезненных неприятных ощущениях покалывания, напряжения, «прохождения тока» по спине от головы до ног, чаще при разгибании шеи. Предполагаемая причина – очаг демиелинизации в спинном мозге на шейном уровне с выраженным отеком. При этом механическая деформация, например, при разгибании шеи или активация поврежденных пирамидных волокон приводит к раздражению чувствительных волокон, проходящих через этот отдел, и возникновению своеобразных ощущений.
Имеется ряд характерных для РС симптомокомплексов, отражающих особенности клинического проявления демиелинизирующего поражения. Среди них наиболее распространены синдромы «клинического расщепления», «непостоянства клинических симптомов» и «горячей ванны».
Синдром «клинического расщепления», или «диссоциации», был описан Д.А. Марковым и А.Л. Леонович. Авторы понимали этот синдром как разнообразные проявления несоответствия между симптомами поражения различных проводящих путей при РС. Этот синдром отражает сочетание у одного больного симптомов поражения разных проводящих путей или разных уровней поражения. Например, высокие сухожильные рефлексы, патологические стопные знаки наряду с выраженной гипотонией у больных РС наблюдаются при одновременном поражении пирамидного пути и проводников мозжечка, реже – при нарушении глубокой чувствительности. Одним из наиболее известных и хорошо изученных синдромов при РС является синдром «горячей ванны». Известно, что при повышении температуры окружающей среды состояние больных РС ухудшается. Этот синдром неспецифичен и отражает повышенную восприимчивость нервного волокна, лишенного миелиновой оболочки («изоляции»), к внешним воздействиям. Все эти изменения, как правило, носят преходящий, нестойкий характер, что является более специфичным для РС признаком, чем само ухудшение состояния. Для РС характерен клинический феномен колебания выраженности симптомов РС не только на протяжении нескольких месяцев или лет, но и в течение одних суток, что связано с большой чувствительностью демиелинизированного волокна к изменениям гомеостаза.
В целом клинические проявления РС могут быть разделены на 7 основных групп:
1) поражение пирамидной системы с геми-, пара– и тетрапарезами с соответствующим повышением сухожильных рефлексов и патологическими пирамидными симптомами;
2) поражение мозжечка и его путей с развитием статической и динамической атаксии, мышечной гипотонии;
3) нарушения чувствительности, вначале глубокой, с развитием сенситивной атаксии и сенситивных парезов, а затем болевой и температурной по проводниковому типу;
4) поражение белого вещества ствола мозга с различными нарушениями черепной иннервации, чаще всего с развитием глазодвигательных симптомов, поражением лицевого нерва (периферический парез мышц лица);
5) невриты зрительного нерва (в том числе ретробульбарные невриты) со снижением остроты зрения и появлением скотом;
6) нарушения функции тазовых органов, чаще по типу императивных позывов, задержек мочеиспускания, в последующем до недержания мочи;
7) нейропсихологические изменения, ослабление памяти, эйфория или депрессия, характерен синдром хронической усталости.
В большинстве случаев у больных имеются симптомы поражения и головного, и спинного мозга ( цереброспинальная форма ). В некоторых случаях в клинической картине преобладают симптомы поражения спинного мозга ( спиналъная форма ) или мозжечка ( мозжечковая или гиперкинетическая форма ). В последнем случае интенционное дрожание может быть настолько выраженным, что достигает степени гиперкинеза и делает невозможным любое целенаправленное движение. Возникают дисметрия, адиадохокинез, скандированная речь, выраженная атаксия.
Течение. У 85–90 % больных заболевание имеет волнообразное течение с периодами обострений и ремиссий, которое после 7–10 лет болезни практически у всех больных сменяется вторичным прогрессированием, когда наблюдается постепенное ухудшение состояния больных. В 10– 15 % случаев РС с самого начала имеет первично прогрессирующее (прогредиентное) течение. Тяжесть поражения нервной системы и темпы развития необратимых симптомов значительно варьируют у разных больных. Возможны как случаи «мягкого», «благоприятного» течения заболевания с периодами ремиссий или стабилизации на десятки лет, так и быстротекущие варианты ( стволовая форма РС, или болезнь Марбурга ). Истинное обострение РС следует дифференцировать от псевдообострений, когда ухудшение в состоянии больного связано не с активацией иммунопатологического процесса, а с неспецифическими изменениями гомеостаза. Они характеризуются временным углублением уже имеющихся у больного симптомов, а не появлением новых. Возможны субклинические обострения, когда новые очаги образуются в клинически немых зонах (перивентрикулярное белое вещество) и выявляются только при магнитно-резонансной томографии.
Различные изменения гомеостаза могут являться триггерами, провоцирующими обострение заболевания. Часто в этой роли выступают инфекции, психогенные стрессы, реже – травмы, переохлаждения и физическое перенапряжение, операции (особенно под наркозом), воздействие токсинов и радиации. Многолетние динамические наблюдения за больными женщинами с РС в разных странах Европы показали, что беременность и роды не влияют на кратковременный и долгосрочный прогноз при РС, а у многих больных индуцируют развитие стойкой длительной ремиссии.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102